USC南加大成立于1880年，是一所卫理宗大学，校地由三位富有的洛杉矶居民捐赠，大学开设时，共招收了53位学生和10位教职人员。首届毕业生有3人—两男一女，数十年后，USC南加大不再带有宗教信仰，正式独立于卫理宗教堂。南加大在成立后就不断的开始成长，除了位于洛杉矶市区南方2英哩的主要校区（“大学公园校区”）之外，学校也于市区东北方2英哩处设立了健康科学校区，设立了商学、药学、社工和教育学院；还有在弗吉尼亚州阿灵顿县以及Marina del Rey的资讯科学研究所，公共管理学院则位于卫星校区加州萨克拉门托。

1997年，南加大主办了首届环太平洋大学联盟校长级年会。

在2005年，南加大于华府成立了联邦关系办事处，在阿罕布拉市也有健康科学校区，包含健康促进与疾病预防研究所（IPR）并且专注于公共卫生方面。

USC南加大于2004年五月更拓展到中国，其马歇尔商学院（Marshall School of Business）与上海交通大学安泰经济与管理学院合作，首度开设USC校海外的EMBA课程——美国南加大—上海交大全球EMBA项目（GEMBA），此项目采用与洛杉矶该校全美排名前十名的EMBA项目完全相同的课程设置及教学模式，精选马歇尔商学院顶尖教授力量直飞上海上课，足见学校对此项目重视。此项目为20个月的在职项目，每隔6-8周密集授课5天，共有13个模块，其中第二及最后一个模块在南加大位于洛杉矶的该校授课，第十个模块为亚洲游学。 项目每年5月初开学，至今已有12年历史。

2004年3月2日，由Max Nikias院长领导的南加大工程学院重新命名为Andrew and Erna Viterbi 工程学院，用以纪念高通公司创办人Andrew Erna Viterbi夫妇，曾捐赠5200万美元给学校，这份礼物是有史以来工程学院改名最大的。Viterbi工程学院不断的收到来自各方的捐赠，其中包含2004年来自硅谷的资本家Mark Stevens和Mary夫妇所成立的USC Stevens Institute; 2002年以不动产企业家 Daniel J. Epstein为名的Epstein工业工程学系；2005年美国能源公司首席执行长 John Mork家族为名的Mork 家族化学工程与材料科学系; 同样在2005年，美商温瑞尔公司首席执行长Ken Klein成立了Klein大学部工程机构，； 而在发明指纹辨识系统的科进系统公司（Cogent Inc）创办人谢明(Ming Hsieh）则在2006年捐赠了3500万美元给南加大谢明电机系，这是史

上单一科系所收赠的最庞大的金额。

2006年，南加大马歇尔商学院在圣迭戈设立卫星校区。

自2015年起，南加大电影学院和上海科技大学建立了上海地区独家合作伙伴关系，开办影视制片人、导演、编剧班。

南加大已有一百多年的历史，其课程水平极受肯定，其中商学院、电影、传播、建筑、医学及理工学院等科系在美国大学中相当知名，在美国新闻与世界报道的排名上也从不缺席。尤其电影学院伴随着好莱坞的电影工业发展，造就了不少电影界的奇才，最著名的校友是电影《星球大战》系列的导演乔治·卢卡斯和音效大师班·布特、 《达芬奇密码》的导演朗·霍华德，《阿甘正传》的导演罗伯特·泽米吉斯、约翰米辽士、巧克力工厂的导演大卫.L.沃尔普，这些校友在功成名就后以资金赞助学校的发展，是校方丰沛的财源之一。